تصور کنید یک پیامرسان کوچک از دیوار قلعه عبور میکند و دستورات جدیدی به نگهبانان داخل میدهد. این تصویر را پژوهشگران دانشگاه آدلاید پس از توسعه نانوذرات لیپیدیای که دستورهای درمانی را به سلولهای ایمنی گرفتار درون تومورها میرسانند، به کار میبرند.
ماکروفاژهای مرتبط با تومور، که به اختصار TAM نامیده میشوند، اغلب در حاشیه تومور یا درون خود توده حضور دارند. به جای حمله به سرطان، بسیاری از این ماکروفاژها توسط تومورها تسخیر میشوند و سیگنالهایی آزاد میکنند که پاسخ ایمنی مؤثر را سرکوب میکنند. تیم آدلاید به دنبال بازگرداندن این تسخیر با هدفگیری یک پروتئین سطحی به نام TREM2 بود که در این ماکروفاژهای سرکوبگر تقویت شده است.
سیستم تحویل از نظر مفهوم ساده و از نظر اجرا هوشمندانه است. نانوذرات لیپیدی با آنتیبادیهایی پوشانده شدند که TREM2 را تشخیص میدهند و ذرات را بهطور انتخابی به TAMها هدایت میکنند. درون هر نانوذره دو جزء فعال وجود دارد. نخست یک نقشهٔ mRNA که به ماکروفاژ دستور میدهد CXCL9 تولید کند، یک کمیکاین شناختهشده که سلولهای CD8+ T را جذب میکند، جنگجویان سیتوتوکسیک دستگاه ایمنی. دوم ریزیکویمود است، یک مولکول کوچک محرک ایمنی که مسیرهای ایمنی ذاتی را فعال کرده و ماکروفاژها را از حالت سرکوبگر به سوی یک فنوتیپ التهابی و ضدتوموری سوق میدهد.
تبدیل سرکوبگران به سربازان
نتایج اولیه آزمایشگاهی چشمگیر بود. ماکروفاژهای هدفگیریشده پس از جذب نانوذرات شروع به تولید CXCL9 کردند. نشانگرهای فعالسازی ایمنی بهطور چشمگیری افزایش یافت. در یکی از اندازهگیریها بیان NOS2 تقریباً 89.5 برابر شد که نشاندهندهٔ جهش قدرتمندی به سوی یک پروفایل التهابی و مبارز با تومور بود. در آزمایشهای حیوانی روی موشهایی با سرطان سینهٔ تهاجمی، سه دوز از نانوذرات رشد تومور را کند کرد و سطح CXCL9 در تومور را تقریباً چهار برابر نسبت به کنترلها افزایش داد.
بازبرنامهریزی ایمنی به تغییرات سلولی در ریزمحیط تومور انجامید: افزایش معناداری در فعالیت سلولهای T و کاهش 63 درصدی در نسبت ماکروفاژهایی با ویژگیهای سرکوبگر ایمنی. تیم همچنین نانوذرات را همراه با دو داروی مهاری که معمولاً برای برداشتن ترمز از سلولهای T به کار میروند، آزمایش کرد. این ترکیب نفوذ سلولهای T مبارز با سرطان را به هر دو محل تومور و گرههای لنفاوی مجاور افزایش داد و شکلگیری سلولهای T حافظهٔ مرکزی را که میتوانند نظارت طولانیمدت علیه عود فراهم کنند، تشویق کرد.
نشانههای ایمنی در این آزمایشات پیشبالینی دلگرمکننده بود: پژوهشگران عوارض عمدهای در سایر اندامها مشاهده نکردند. با این حال آنها بر احتیاط تأکید کردند. مطالعات سمیشناسی و تعیین دوز گستردهتری پیش از آغاز هرگونه آزمایش انسانی لازم است.
این پژوهش که در Science Advances منتشر شده است نشان میدهد چگونه تحویل دقیق mRNA میتواند چشمانداز ایمنی در درون تومورها را بازآرایی کند، بهجای اینکه تلاش شود بدن را با داروهای سیستمیک پر کنند. این رویکرد به یک چالش مرکزی در ایمونوتراپی پاسخ میدهد: چگونه سلولهایی که پیشتر در ریزمحیط تومور ساکن هستند را به حمایت، نه سرکوب، از ایمنی ضدسرطان هدایت کنیم.
«ما ذرات را طوری طراحی کردیم که با ماکروفاژها همانجا که نشستهاند صحبت کنند و گفتگو درون تومور را تغییر دهند،» نویسندگان مینویسند و تأکید میکنند که بازبرنامهریزی هدفگیریشده میتواند مزایایی فراتر از آنچه داروهای مهارکنندهٔ نقاط کنترلی بهتنهایی به دست میآورند، آزاد کند.
گام بعدی چیست؟ مطالعات بزرگتر حیوانی، بهینهسازی دوز و بررسیهای دقیق ایمنی. اگر این مراحل موفق شوند، بازبرنامهریزی هدفگیریشدهٔ ماکروفاژها میتواند به ابزارهای رو به رشد درمانهای مبتنی بر mRNA و ایمونومدولاتورهای حامل نانوذرات بپیوندد. فعلاً این مطالعه نشانگر امیدوارکنندهای است که مدافعان سرسخت داخل تومورها را میتوان قانع کرد تا به سوی دیگر بپیوندند.
"برای من علم یعنی دیدن دنیایی که همیشه چیز تازهای برای گفتن دارد. از کشفیات فضایی گرفته تا پیشرفتهای پزشکی، هر خبر علمی فرصتی است برای یاد گرفتن و شگفتزده شدن."
گفتگو
نظر بگذارید
نظرات
هنوز نظری ثبت نشده. اولین نفر باشید.